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中國新農藥創制第一人
——記農藥國家工程研究中心(沈陽)主任、中化國際創新中心首席科學家、沈陽中化農藥化工研發有限公司殺菌研發部總監 劉長令

    發(fa)布時間:2018-08-30

劉(liu)長令,我國(guo)新農(nong)藥(yao)創(chuang)制第(di)一(yi)人。他扎根業務(wu)一(yi)線三(san)十年,憑(ping)借執著與(yu)堅韌,創(chuang)造(zao)發明(ming)了(le)多(duo)(duo)個農(nong)藥(yao)新品(pin)種,開創(chuang)了(le)中國(guo)農(nong)藥(yao)自主知識產權的先(xian)河,實現(xian)了(le)幾代中國(guo)農(nong)藥(yao)人的夢想。他的研(yan)究成果產業化后累計銷(xiao)售10多(duo)(duo)億元,為農(nong)民增收超過(guo)400億元,為我國(guo)新農(nong)藥(yao)創(chuang)制水平提升(sheng)和農(nong)業生產提質(zhi)增效(xiao)做出了(le)重要貢獻。

耐住寂(ji)寞(mo),投身新藥創制(zhi)

新(xin)藥(yao)(yao)創(chuang)制(zhi),是一(yi)個需要耐得住(zhu)寂寞(mo)的工作(zuo)。按國際慣例,一(yi)個新(xin)藥(yao)(yao)的創(chuang)制(zhi)周期在(zai)10-13年,并且(qie)隨著行業逐步(bu)成熟,創(chuang)制(zhi)周期還在(zai)拉長(chang),創(chuang)新(xin)難度越來越大。在(zai)這一(yi)過程中(zhong),時間本(ben)身(shen)就(jiu)是一(yi)種風險,很有可能(neng)在(zai)若干年后,還一(yi)事無(wu)成。

“這地(di)你要是不(bu)付(fu)出(chu)勞動,不(bu)滴汗水在(zai)里邊,永遠(yuan)也長不(bu)出(chu)好(hao)莊稼(jia)(jia)。”兒(er)時母親的一(yi)句話,依然深(shen)深(shen)地(di)銘記在(zai)劉(liu)長令(ling)腦海里。幼時,田里莊稼(jia)(jia)因(yin)病害成片干枯(ku)的場(chang)景,也讓這個(ge)祖(zu)祖(zu)輩輩靠種地(di)為生(sheng)(sheng)的河南漢子下定決心(xin):要為這片土地(di)多做(zuo)點事情,讓地(di)里的農民少受點苦。有了這樣的信念支撐,自1989年研究生(sheng)(sheng)畢業后,劉(liu)長令(ling)就悶(men)頭扎進了新藥研制(zhi)這個(ge)既枯(ku)燥又清貧的工作中。

“生活上他(ta)不拘小節,但(dan)工作上,他(ta)絕對是(shi)個‘拼(pin)命(ming)三郎’,經常收(shou)到(dao)他(ta)在(zai)早(zao)上五點鐘(zhong)左右發(fa)來(lai)的郵件(jian)。”劉長令哪(na)怕在(zai)夜(ye)里想到(dao)一(yi)些點子,也(ye)會馬(ma)上就起床記錄下來(lai),并發(fa)給同事們探討。

每天(tian)早上7點(dian)之(zhi)前,劉(liu)長令便(bian)出現在(zai)新藥研究(jiu)室里,直至晚上11點(dian),他依(yi)舊忙碌(liu)著。看門的(de)師傅晚上經(jing)常催他回家(jia)。可更(geng)多時候,他舍不得(de)離開,一(yi)定要干完(wan)才滿意,甚(shen)至索性睡(shui)在(zai)實(shi)驗(yan)室。“圖(tu)書(shu)館——實(shi)驗(yan)室——家(jia)”,這是他“三點(dian)一(yi)線”的(de)生活軌跡,簡單(dan)而(er)充實(shi)。

在業界聲名鵲起(qi)之后,劉長(chang)令(ling)受(shou)到很(hen)多(duo)“金錢的(de)(de)誘惑”。對此,他一笑而過。現在的(de)(de)工作雖辛苦(ku),但在劉長(chang)令(ling)看來,比小(xiao)時候已經好太多(duo)了,“無所(suo)謂,我(wo)窮慣(guan)了,是單位的(de)(de)培養和支持(chi),才讓我(wo)有了今(jin)天(tian)的(de)(de)成績(ji),我(wo)舍不得(de)離開。”

劉(liu)長令先(xian)后(hou)四次(ci)前(qian)往美國(guo)從事合作研(yan)究,然而他(ta)對美國(guo)的繁(fan)華景象卻(que)沒啥興(xing)趣,倒是合作方先(xian)進(jin)的實驗(yan)設備(bei)讓他(ta)愛(ai)不釋手。在(zai)美國(guo),當(dang)別人去(qu)逛街時(shi),他(ta)卻(que)廢寢忘食扎進(jin)實驗(yan)室(shi),僅用4個(ge)月時(shi)間(jian),便合成了9個(ge)類(lei)型133種化合物(wu),而這相當(dang)于美國(guo)研(yan)究人員整整一年(nian)的工作量。

永不放棄,創制世界級產(chan)品

“新(xin)(xin)農(nong)(nong)(nong)藥(yao)創制需要(yao)化(hua)學、農(nong)(nong)(nong)學、生物(wu)學、環保(bao)學、計算(suan)機技(ji)術等多學科多專業(ye)的(de)(de)(de)密切配(pei)合(he),要(yao)研(yan)究(jiu)出世界上本(ben)不(bu)存(cun)在的(de)(de)(de)東西,本(ben)身就是一(yi)個自主創新(xin)(xin)的(de)(de)(de)過程。”劉(liu)長令說。創制新(xin)(xin)藥(yao)的(de)(de)(de)過程,首(shou)先要(yao)進(jin)行化(hua)合(he)物(wu)分子設計,合(he)成出世界上不(bu)存(cun)在的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu),然后要(yao)對(dui)合(he)成出的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)進(jin)行應用研(yan)究(jiu),經過多次的(de)(de)(de)循環往(wang)復,最(zui)終(zhong)才能發(fa)明具有自主知識產權、改善(shan)農(nong)(nong)(nong)作物(wu)品質并(bing)提高農(nong)(nong)(nong)作物(wu)收成的(de)(de)(de)新(xin)(xin)農(nong)(nong)(nong)藥(yao)品種。

有國外機構指出,發現(xian)、開(kai)發和登記1個農(nong)藥有效成分的平均研(yan)發成本達2.86億(yi)美元;成功登記1個新(xin)產品平均要篩選16萬個新(xin)化合物。而且,全世界(jie)的許多化學(xue)家都在(zai)為同一(yi)個課題而努(nu)力,一(yi)旦讓(rang)別人搶了(le)先,所有的努(nu)力就(jiu)都白費了(le)。更殘酷的是,如果(guo)發現(xian)研(yan)究成果(guo)不(bu)利于人類或環境,就(jiu)要立刻停止,從而前(qian)功盡(jin)棄(qi)。

我國(guo)的(de)新藥創制研究,由(you)于(yu)起(qi)步(bu)晚(wan)、基礎差、實(shi)驗條件差,加之(zhi)投入(ru)少,更(geng)是難(nan)上(shang)加難(nan)。劉長(chang)令(ling)卻(que)偏偏干(gan)的(de)就是這(zhe)個難(nan)度大、周期長(chang)、風(feng)險(xian)高的(de)事(shi)情。倔強的(de)他叮囑自己,“必須要干(gan)出點成績來”。

最初的(de)幾年,劉長(chang)令的(de)確(que)連個(ge)新農藥的(de)影子也沒(mei)摸到。“可(ke)能(neng)合(he)成(cheng)10萬個(ge)新化合(he)物,能(neng)夠有一個(ge)新藥,運氣(qi)好的(de)一次就能(neng)搞(gao)定,運氣(qi)不(bu)(bu)好的(de)可(ke)能(neng)做了99999次試驗(yan)(yan)就放棄了,而錯過了那個(ge)已經(jing)觸手可(ke)及的(de)機會。”頂著別(bie)人的(de)質疑聲(sheng),劉長(chang)令依然(ran)不(bu)(bu)急不(bu)(bu)躁,一項一項地做著實(shi)驗(yan)(yan)。“當時,很(hen)多人都不(bu)(bu)理解,勸我(wo)說,國外的(de)科學(xue)家都是(shi)在(zai)經(jing)費充裕、實(shi)驗(yan)(yan)條件良好的(de)實(shi)驗(yan)(yan)室里工作,但一輩子未能(neng)研制(zhi)出可(ke)工業化生產(chan)的(de)新品種農藥的(de),都大有人在(zai),就算你(ni)有天(tian)才的(de)腦(nao)袋(dai),但是(shi)連實(shi)驗(yan)(yan)設施(shi)都不(bu)(bu)全(quan),你(ni)怎么(me)可(ke)能(neng)啃得下這塊硬(ying)骨頭呢?”

“這個人(ren)已(yi)經成(cheng)了(le)(le)(le)科學的(de)傻(sha)子(zi),迷(mi)得好像(xiang)世界(jie)(jie)上只剩下(xia)了(le)(le)(le)化合物了(le)(le)(le)。”有同事當時甚至這樣形容(rong)劉(liu)(liu)長(chang)令。然而,劉(liu)(liu)長(chang)令偏不信(xin)邪,愣是憑著這股(gu)子(zi)堅定(ding)執著的(de)勁兒,一(yi)(yi)遍一(yi)(yi)遍地(di)做著實驗(yan)。僅用5年時間,不到(dao)1000萬人(ren)民(min)幣(bi),他就發明(ming)了(le)(le)(le)讓世界(jie)(jie)為(wei)之驚(jing)訝的(de)殺(sha)菌劑——氟嗎啉。

在中國(guo)(guo)(guo)農藥(yao)發(fa)展史上,直到20世紀(ji)末都極少有自(zi)主知識產(chan)權的(de)農藥(yao)誕生,仿制和混(hun)配一直是我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)(guo)農藥(yao)的(de)主要內容。高效低毒低殘留的(de)氟嗎啉的(de)發(fa)明,實現了(le)我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)(guo)具(ju)有自(zi)主知識產(chan)權農藥(yao)品(pin)種(zhong)(zhong)“零(ling)”的(de)突(tu)破,創造(zao)了(le)多個第一:我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)(guo)第一個獲得正(zheng)式(shi)登記注冊、具(ju)有自(zi)主知識產(chan)權的(de)農藥(yao)品(pin)種(zhong)(zhong);我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)(guo)第一個獲得歐(ou)美發(fa)明專利的(de)農藥(yao)品(pin)種(zhong)(zhong);我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)(guo)第一個擁有國(guo)(guo)(guo)際通用名稱的(de)創新農藥(yao)品(pin)種(zhong)(zhong);我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)(guo)第一個在國(guo)(guo)(guo)外(wai)登記銷售的(de)創新農藥(yao)品(pin)種(zhong)(zhong)……

氟嗎(ma)啉(lin)投(tou)產(chan)至(zhi)今,已產(chan)生(sheng)了數百億元(yuan)的(de)(de)社會效益(yi),也一舉奠定了劉(liu)長令在(zai)業界(jie)的(de)(de)地位,現在(zai)幾乎所有農(nong)藥專業的(de)(de)人都知道劉(liu)長令!

不斷(duan)積累,創新研究方法

創(chuang)制出新藥品(pin)種固(gu)然非常重要,但(dan)如何解決研究方(fang)法問題則(ze)更為艱難。科(ke)學研究也要講究“巧”,僅靠(kao)“勤”,還很難配以(yi)“科(ke)學家”的名號。

“想的(de)(de)時間(jian)長、做的(de)(de)時間(jian)長,靈感就來了。”通過(guo)十(shi)多年農藥(yao)創(chuang)制的(de)(de)探索、研(yan)究,劉長令在看(kan)似枯(ku)燥(zao)的(de)(de)實驗(yan)過(guo)程中,不斷總結經驗(yan)教訓,完成了從量變到(dao)質變的(de)(de)飛躍。他(ta)率(lv)先(xian)提出的(de)(de)中間(jian)體衍生化方(fang)(fang)法(fa)(fa),為(wei)創(chuang)新(xin)農藥(yao)的(de)(de)研(yan)發提供了一種行(xing)之有效的(de)(de)新(xin)方(fang)(fang)法(fa)(fa)、新(xin)思路,目前已成為(wei)國內新(xin)藥(yao)創(chuang)制的(de)(de)基本研(yan)究方(fang)(fang)法(fa)(fa)。

在劉長令(ling)看來(lai),復雜的(de)新藥創制過程,“就(jiu)像(xiang)蓋房子一樣(yang),都是用沙(sha)子、水泥、磚(zhuan)頭蓋起來(lai)的(de),但出(chu)來(lai)的(de)房子都不一樣(yang)。而(er)幾千(qian)萬個中(zhong)(zhong)間體(ti)(ti)就(jiu)像(xiang)沙(sha)子、水泥、磚(zhuan)頭,而(er)化合物就(jiu)像(xiang)房子。要給好的(de)中(zhong)(zhong)間體(ti)(ti)進行排(pai)對,把重要的(de)中(zhong)(zhong)間體(ti)(ti)挑出(chu)來(lai),進行詳盡研(yan)究,進而(er)得(de)到超出(chu)已有專利范圍(wei)的(de)新品種。”

采用中(zhong)間體(ti)衍生化(hua)方(fang)法(fa)(fa),可(ke)以大大降低新藥(yao)創制(zhi)的成本。2010年,劉長(chang)令受邀在墨爾本召開的IUPAC國(guo)際農藥(yao)會(hui)議上,首次闡明了“中(zhong)間體(ti)衍生化(hua)方(fang)法(fa)(fa)”的內涵與應(ying)用,得到了國(guo)內外(wai)同行的好(hao)評,在國(guo)際上打出(chu)了“中(zhong)間體(ti)衍生化(hua)方(fang)法(fa)(fa)”的名聲。

在(zai)不到20年的(de)時間內,劉(liu)長令團(tuan)(tuan)隊從近(jin)3萬個(ge)新化合物中篩選出30多(duo)個(ge)高(gao)活性(xing)化合物,并確認十多(duo)個(ge)化合物具(ju)有很好(hao)的(de)工(gong)業化開發(fa)前(qian)景(jing),其中4個(ge)已實現產業化。他還帶領團(tuan)(tuan)隊開創(chuang)了我國(guo)制(zhi)定創(chuang)制(zhi)農藥FAO標準的(de)先河,并支(zhi)撐起我國(guo)在(zai)該領域的(de)產業地(di)位和國(guo)際影響力。由他發(fa)明的(de)嘧啶胺(an)類(lei)殺菌劑,急性(xing)毒(du)性(xing)比食鹽的(de)毒(du)性(xing)還低(di),在(zai)防治病害效果相同的(de)前(qian)提下,其用量(liang)僅是目前(qian)市(shi)場上常規藥劑用量(liang)的(de)三分之一,而(er)且效果更好(hao)、更安(an)全。

劉長令在農藥創制領域(yu)為我國作出了(le)突(tu)出貢獻,他自己(ji)成為我國新農藥科技在國際實現突(tu)破的代表人物。

辛勤的(de)付(fu)出帶(dai)來了豐碩的(de)成(cheng)(cheng)果。他(ta)先后主(zhu)持完成(cheng)(cheng)國(guo)家重(zhong)點課題10余項,發(fa)明了已獲(huo)得登記的(de)創制農(nong)藥新品種4個;共申請(qing)(qing)國(guo)內(nei)外發(fa)明專利300余件,獲(huo)得中(zhong)(zhong)、美(mei)、歐(ou)(ou)、日(ri)等國(guo)授權專利200余件;發(fa)表(biao)論(lun)(lun)文450余篇,其中(zhong)(zhong)SCI論(lun)(lun)文70余篇;出版《新農(nong)藥創制與合(he)成(cheng)(cheng)》等著作8部;榮獲(huo)國(guo)務(wu)院政府特殊(shu)津貼、中(zhong)(zhong)國(guo)青年(nian)科技獎(jiang)、全國(guo)杰出專業(ye)技術人才、新世紀百千萬人才工(gong)(gong)程(cheng)國(guo)家級人選、建(jian)國(guo)60周年(nian)中(zhong)(zhong)國(guo)農(nong)藥工(gong)(gong)業(ye)突(tu)出貢獻獎(jiang)等眾多榮譽。據國(guo)際(ji)性植保專業(ye)媒體Agrow2016年(nian)報道,劉長令團隊申請(qing)(qing)國(guo)際(ji)PCT專利數量和(he)獲(huo)得美(mei)、歐(ou)(ou)、日(ri)專利數量均居國(guo)內(nei)同行(xing)團隊之(zhi)首,他(ta)帶(dai)領的(de)團隊也獲(huo)得了2016年(nian)中(zhong)(zhong)國(guo)石化聯合(he)會(hui)創新團隊獎(jiang)。

2016年,他又創新性地(di)解決了農藥領(ling)域中(zhong)公認的重大科學(xue)難題,被選為(wei)“中(zhong)央(yang)電視臺2016年度科技創新人(ren)物正式候選人(ren)”。

面(mian)對(dui)眾多的(de)榮(rong)譽,劉(liu)長令依舊沉(chen)迷(mi)在創新農(nong)藥研制的(de)世界里,依舊醉心于分子、原子世界合(he)成(cheng)一個(ge)(ge)個(ge)(ge)新的(de)化合(he)物(wu)。他不 自己已(yi)經成(cheng)功,“我(wo)還有很(hen)多目標要實現”。

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